No pasaron muchos días sin que Colón, enfermo de cuerpo y de espíritu, cansado de las continuas discusiones que tenía que sostener con Ovando para hacer valer sus derechos y restablecer sus mal parados intereses, concluyera sus preparativos de viaje y se embarcara con rumbo a España.
Esta última navegación no fue más feliz que las demás de todo su cuarto viaje de descubrimientos. La tempestad furiosa se obstinó en acompañar y maltratar las naves en que iban él y su familia, como si las olas del Océano quisieran vengarse del que doce años antes había vencido su resistencia y desgarrado triunfalmente el velo que ocultaba la existencia del Nuevo Mundo.
Invirtiéronse casi dos meses en este viaje de Santo Domingo a San Lucas, adonde llegaron los buques, desmantelados y amenazando hundirse, el 7 de noviembre. Colón fue conducido a la ciudad de Sevilla, que miraba como su puerto de descanso, y los últimos días de su cansada existencia los pasó dirigiendo a la Corona sentidas representaciones en favor de los indios, cuya desgraciada suerte pintaba con los más vivos colores, y reclamando sus derechos y prerrogativas para su hijo Don Diego, paje de los soberanos. Todo su empeño porque se le hiciera justicia resultó inútil. Postrada su protectora, la magnánima Isabel, en lecho de muerte, Colón se vio ingratamente desatendido por Fernando el Católico, que a fuer de político calculador y egoísta, interesado además por sistema en la extensión del poder real, veía con celos el engrandecimiento de la familia del Descubridor, y se entregaba a las rastreras inspiraciones de sus émulos.
Murió Isabel en el mismo mes de noviembre del año 1504, y las últimas recomendaciones que hizo a su real esposo fueron en favor de la raza india, pidiendo perentoriamente el relevo y castigo de Ovando, por sus hechos atroces y sanguinarios. Estas generosas voluntades de la noble reina por de pronto quedaron sin cumplimiento; pero no deja de ser castigo terrible para un malvado ver sobre su nombre el perdurable anatema de sus crímenes, legado a la posteridad en los postreros instantes de una soberana grande y célebre en la Historia.
Colón no tardó mucho tiempo en seguir al sepulcro a su augusta protectora. La lucha moral a que su noble espíritu estaba entregado, viendo sometidas a discusión y a evasivas pérfidas sus más legitimas reclamaciones; recogiendo por todo premio de sus gloriosos afanes la ingratitud de un monarca infiel, envuelta, como por sarcasmo, en vacías demostraciones de aprecio y cortesía, que, según escribió después Las Casas, nunca le fueron escaseadas por el rey Fernando; tantos disgustos y desengaños aceleraron el fin de sus días; y trasladado a Valladolid últimamente, el 20 de mayo de 1506 se extinguió aquella ilustre y fecunda existencia. Tuvo el consuelo de morir rodeado de sus hijos Diego y Fernando; y de varios amigos leales, entre los que se distinguían el fiel y valeroso Méndez, y su compañero en la heroica travesía de Jamaica a La Española, Bartolomé Fiesco.